Shandling qua đời vào ngày 24 tháng 3 năm 2016 tại tư gia ở Los Angeles, California khi 66 tuổi. Los Angeles Police Department báo cáo ông bất ngờ ngã quỵ tại nhà và được đưa đến bệnh viện. Dù vậy, trong lúc được hồi sức thì Shandling đã bất tỉnh. Ông trải qua "một cơn trụy tim nặng."[5] Một trong những lần lên sóng truyền hình cuối cùng của Shandling là trên chương trình Comedians in Cars Getting Coffee của Jerry Seinfeld vào ngày 20 tháng 1 năm 2016.[17] Trong chương trình, ông tiết lộ mình đang mang mắc hyperparathyroidism, một chứng bệnh gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim.[18]

Sau khi qua đời, nhiều người bạn thân của ông đã tổ chức vinh danh Shandling tại một trận bóng rổ tại quê nhà của ông, bao gồm Jeffrey Tambor, Bill Maher, Kathy Griffin, Sarah Silverman, và Kevin Nealon.[19]